Nie wiemy kiedy się urodził, wiemy jedynie, że żył w XVI w. w czasie kiedy do Ameryki przybyli Hiszpanie i rozpoczęli zdobywanie jej dla chrześcijaństwa. Jednym z pierwszych ochrzczonych w 1524 r. był właśnie Cuauhtlatoatzin – w języku Azteków – Mówiący Orzeł, który na chrzcie przyjął nowe imię – Juan Diego. Był prostym człowiekiem zajmującym się uprawą roli i wyrabianiem mat, mieszkającym wraz z żoną Marią Łucją w miejscowości Cuautitlan. Ponieważ małżeństwo nie posiadało dzieci, w 1529 roku, po śmierci żony, Juan Diego przeniósł się do swego wuja do Tolpetlac.
Juan Diego był bardzo gorliwym chrześcijaninem. W każdą sobotę i niedzielę przemierzał pieszo kilkanaście mil ze swojej wioski do kościoła w Tenochtitlan, by uczestniczyć we Mszy św. i katechizacji. Podczas jednej z takich wypraw, w sobotni poranek 9 grudnia 1531 r., na wzgórzu Tepeyac objawiła mu się Matka Boża.
Ujrzał wtedy piękną postać kobiecą, odzianą w różową tunikę i błękitny płaszcz, która przedstawiła mu się jako «Święta Maryja zawsze Dziewica, Matka prawdziwego Boga» i poprosiła, by na tym miejscu została zbudowana świątynia, w której będzie czczony Jej Syn. Poleciła Juanowi przekazać to życzenie władzom Kościoła w Meksyku. Początkowo misjonarze franciszkańscy, a także biskup Juan de Zumárraga odnieśli się do Juana Diego nieufnie. Maryja podczas następnych objawień – które trwały do 12 grudnia 1531 r. – nalegała, by Jej polecenie rychło zostało spełnione. Juan Diego poprosił Ją wówczas o znak, który pomógłby przekonać biskupa. Matka Boża powiedziała mu, by udał się na szczyt wzgórza Tepeyac i nazbierał dla Niej kwiatów. Choć było to miejsce jałowe i w dodatku pokryte lodem, Juan Diego rzeczywiście znalazł tam piękne, wielobarwne kwiaty, które zebrał do swej tilmy (indiańskiego płaszcza). Gdy wysypał przed bp Zumárraga przyniesione kwiaty, zebrani zobaczyli na rozpostartej tilmie wizerunek Maryi. Wkrótce na wzgórzu Tepeyac powstał mały kościółek, który stał się celem licznych pielgrzymek Indian, Metysów i Hiszpanów. Szczególną czcią wiernych został otoczony wizerunek Matki Bożej – który w cudowny sposób pojawił się na płaszczu Juana Diego i zachował się do dziś – oraz Jej przesłanie pełne miłości i miłosierdzia skierowane nie tylko do ludności Meksyku, ale całego świata.
Za zgodą biskupa Juan Diego zamieszkał w pobliżu kościoła i służył w nim Panu oraz Jego Matce. Zostawił wszystko, co miał, by poświęcić resztę życia modlitwie, głoszeniu Ewangelii i posłudze przybywającym do miejsca objawienia pielgrzymom. Zmarł 30 maja 1548 r. w wieku 74 lat i został pochowany na wzgórzu Tepeyac.
6 maja 1990 r. Jan Paweł II ogłosił go błogosławionym, a 31 lipca 2002 r., podczas swojej kolejnej pielgrzymki do Meksyku, włączył go do grona świętych.